Ivermektin može pomoći u sprječavanju SARS-CoV-2 pretvorbe M1 LB-pjenastih makrofaga (protektora) u M2 LB+ pjenastih makrofaga (neprotektora) sprječavanjem fosforilacije MAPK8/Jnk1
Slika 1. Mrežna karta Ivermektina – SARS-CoV-2 niza PPI
Li N i sur., 2021.
U nastojanju da shvate kako ivermektin može zaštititi od ozbiljnosti COVID-19, Li N i sur., 2021. izveli su mapu mreže nizova interakcije proteina i proteina (PPI) od 52 ( slika 1 .) koji odražavaju proteine na koje utječe ivermektin u staničnoj liniji raka jajnika i za koje je prethodno utvrđeno da izravno stupaju u interakciju sa SARS-CoV-2. Značajni identificirani proteini uključuju BSG (formiranje pjenastih stanica), EGFR (formiranje pjenastih stanica), CASP3 (apoptoza), NFKB1 (indukcija proupalnih medijatora), IFITM3 (interferonom stimulirani antivirusni gen) i TGFB1 (može se vezati i aktivirati AFP). Na drugom mjestu (Laderoute M., Otvoreno srce, 26. travnja 2021.) se tvrdi da je AFP (alfa-fetoprotein) pogrešno označen kao ALB u mreži PPI nizova. Albumin je protein koji je vrlo povezan s AFP-om, ali je uključen u održavanje osmotskog tlaka u krvi i odgovoran je za transport raznih kemikalija. Ova zbrka je možda nastala zato što 8 peptidnih sekvenci nisu razlikovale AFP od ALB-a, a stanice raka jajnika ne eksprimiraju ALB već eksprimiraju AFP. Za razliku od ALB-a, AFP ima dobro utvrđenu ulogu u virulenciji i malignom potencijalu te je središnji modulator imunosenscencije. Imajte na umu da TP53 (smanjuje ekspresiju AFP) nije uhvaćen u PPI jer stanične linije raka jajnika općenito ne izražavaju funkcionalni TP53.
Prepoznato je da uključeni proteini i putevi igraju važnu ulogu u stvaranju LB-pjenastih makrofaga ( vidi sliku 2 ) koji uključuju BSG i EGFR u formiranju pjenastih stanica koje uključuje proizvodnju HERV-K102 čestica. BSG je glavni regulator stvaranja pjenastih stanica (Lv JJ i sur ., 2021.). Dodatno, EGFR regulira stvaranje pjenastih stanica u makrofagima (Orekhov AN i sur., 2018.) i u sebocitima (Zhang MF i sur., 2018.).
Treba napomenuti da bolesti povezane s BSG uključuju teški akutni respiratorni sindrom (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=BSG). Isto tako, monoklonsko protutijelo na BSG djelomično inhibira replikaciju SARS-CoV-2 u modelu transgenog miša ljudskog BSG i blokira citokinsku oluju (Geng i sur., 2021.). Stoga je mrežna karta Ivermektina – SARS-CoV-2 niza PPI koju su identificirali Li N et al, 2021. jasno relevantna za patogenezu COVID-19.
Formiranje pjenastih stanica u LB-pjenastim makrofagima ( Slika 2 ) i u sebocitima ( Slika 3 ) uključuje ekspresiju HERV-K102 (Laderoute et al, 2007., 2015.; Nelson AM et al, 2008.) gdje proizvodnja čestica stvara vakuole koje daju stanice čipkasti izgled. Ove pjenaste stanice lako se razlikuju od LB+ pjenastih makrofaga (protuupalnih pjenastih makrofaga) koji se razlikuju od LB-pjenastih makrofaga jer su prijašnje mrlje pozitivne na Oil Red O, mrlju za estere kolesterola pohranjene kao lipidna tijela u citoplazmi ( slika 2 ).
Kao što je nedavno recenzirano na drugom mjestu, čini se da sustav čestica HERV-K102 igra ključnu ulogu u uvježbanoj obrani urođenog imuniteta, posebno protiv virusa RNA u nastajanju (Laderoute M. hervk102@substack.com, 24. siječnja 2022.). Stoga je ovo potvrdilo kliničko značenje upotrebe ivermektina za rano liječenje pacijenata s COVID-19 kako bi se obnovio urođeni imunitet i zaobišla težina COVID-19.
Slika 2. Dvije vrste pjenastih makrofaga (FM).
A) Ulje crveno ulje pozitivno, lipidno tijelo pozitivno (LB+ FM) koje se smatra M2 (protuupalno) i
B) Oil Red O negativan, negativan na lipidno tijelo (LB-FM) koji su visoko vakuolirani i proizvode HERV-K102 čestice i smatraju se M1 sličnim (proupalnim).
LB-FM-ovi mogu pružiti uvježbani urođeni imunitet protiv RNA virusa u nastajanju. A) Od Peyron P i sur., PLoS Path, 2008. i B) od Laderoute MP. Discovery Medicine, 2015., Laderoute M i sur., AIDS 2007. i Laderoute M i sur., Open AIDS J, 2015.
Sebociti su specijalizirani pjenasti makrofagi u žlijezdama lojnicama koje oblažu sluznicu. Oni konstitutivno proizvode HERV-K102 čestice i poput makrofaga, oslobađaju ih lizom oko 7. dana. Voštani sebum koji sadrži čestice izlazi iz žlijezde i oblaže sluznicu, pružajući tako ljudima prvu liniju obrane od RNA virusa u nastajanju. Kao što je prikazano na slici 3 (Zhang MF et al., 2018.), tijekom 7 dana diferencijacije , primarni sebociti razvijaju jedinstvenu morfologiju (visoko vakuolizirane) LB-pjenastih makrofaga (b) i ne boje se značajno uljno crvenim uljem (‘c’). Poput LB-pjenastih makrofaga, oni su programirani za staničnu smrt 7. dana (a).
Slika 3. Primarni sebociti koji se razlikuju tijekom 7 dana razvijaju morfologiju LB-pjenastih makrofaga (b), ne boje se dobro uljno crvenim uljem (‘c’) i prolaze kroz apoptozu 7. dana (a). (Zhang i sur., 2018.).
Mreža ivermektin-SARS-CoV-2 PPI protumačena je da znači da ivermektin preokreće imunosenescenciju (Laderoute M., Otvoreno srce, 26. travnja 2021.). Imunosescencija se odnosi na neuspješno litičko oslobađanje čestica HERV-K102 iz LB-pjenastih makrofaga (slika 4) .
Slika 4. Nova paradigma imunosenscencije, 2015. (Laderoute, 2015.)
Imunosescencija se odnosi na neuspješno litičko oslobađanje čestica HERV-K102 iz pjenastih makrofaga. Čini se da cink, DHEA i flavonoidi (npr. 50 mg genisteina) vežu i inaktiviraju AFP, preokrećući imunosenscenciju. Ivermektin može preokrenuti imunosenscenciju iako nije poznato veže li i inaktivira AFP.
Zanimljivo je da različiti dokazi impliciraju imunosenscenciju posredovanu SARS-CoV-2 povezanu s teškim COVID-19 (Laderoute M. hervk102@substack.com, 27. siječnja 2022.). Na primjer, Liao M i sur., 2020. pokazali su da su makrofagi u tekućinama bronhoalveolarnog ispiranja (BALF) teških pacijenata s COVID-19 pokazali otpornost na apoptozu povezanu s malignim fenotipom.
Međutim, bilo je mnogo izvješća da SARS-CoV-2 ne inficira monocite/makrofage zbog nedostatka ekspresije ACE2 i TMPRSS2.
Ipak, Ren X i sur., 2021. izvijestili su u BALF-u od teških pacijenata s COVID-19, iako makrofagi nisu eksprimirali ACE2 ili TMPRSS2, imali su visoke razine SARS-CoV-2 RNA ( slika 5 ) gdje su bili i pozitivni i negativni niti otkriveno da se SARS-CoV-2 replicira u tim stanicama.
Slika 5. Makrofagi iz BALF pacijenata s teškim COVID-19 pacijentima sadrže više razine SARS-CoV-2 RNA od epitelnih stanica [Iz Ren X et al., Cell, 2021. Slika 4.]
SARS-CoV-2 RNA nije otkrivena u makrofagima iz BALF uzoraka umjerenih pacijenata i nikada nije otkrivena u mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC) bilo kojeg bolesnika s COVID-19 unatoč ekspresiji BSG u monocitima/makrofagima općenito. Razine BSG-a i receptora transferina (TFRC) korelirale su s virusnim opterećenjem u makrofagima kod pacijenata s teškim oblikom BALF-a s COVID-19 ( slika 5 ) u skladu s povećanjem regulacije nakon infekcije SARS-CoV-2. I BSG i TFRC prijavljeni su kao ko-receptori za ulazak SARS-CoV-2 iako je to osporeno.
Iako Ren i suradnici nisu raspravljali o pitanju poboljšanja infekcije ovisnog o antitijelima (ADE), pokazao je da je težina COVID-19 snažno povezana s obogaćivanjem B_C05-MZB1-XBP1 podskupine B stanica plazme koja proizvodi prvenstveno IgA1 i IgG1 antitijela. Ove stanice sadržavale su sekvence za koje je poznato da su zajedničke antitijelima za neutralizaciju SARS-CoV-2 (NAbs). S rekonvalescencijom kod teških pacijenata s COVID-19, ova podskupina B stanica plazme se smanjila. Stoga je vjerojatno da je ADE pojačao infekciju BSG pozitivnih makrofaga, ali samo u bolesnika s teškim oblikom COVID-19 (tj. pacijenata koji su razvili suboptimalna neutralizirajuća antitijela). To objašnjava kako su makrofagi otporni na infekciju SARS-CoV-2, ali u teškim slučajevima COVID-19, SARS-CoV-2 inficira makrofage.
Ren i sur., naveli su različito izražene gene (DEG) koji su pojačano regulirani u makrofagima zaraženim SARS-CoV-2 u usporedbi s neinficiranim. Oni koji su bili u mreži ivermektin-SARS-CoV-2 PPI bili su; MAPK1, AKT1, CASP3, NFKB1, HSPA4, CDC42, IL18 i ITCH. Oni su bili prekriveni na PPI mrežu ( slika 6 ). Iako MAPK8 (JNK1) nije identificiran kao DEG (aktivacija uključuje fosforilaciju proteina koji se ne bi identificirao povećanjem mRNA), svi zahvaćeni DEGS osim AKT1, identificirali su MAPK8 (JNK1) kao čvorište. (AKT1 je neizravno povezan s MAPK8 putem CASP3, MAPK1 ili HSPA4).
Slika 6. Utvrđeno je da se DEGS povećava u makrofagima zaraženim SARS-COV-2 u odnosu na neinficirane makrofage u BALF-u iz centra pacijenata s teškim COVID-19 na MAPK8/JNK1 u mreži Ivermectin-SARS-CoV-2 PPI niza
Slučajno, dok se tragalo za ulogom nedostatka vitamina D u smislu utjecaja na stvaranje pjenastih stanica, otkriveno je da je nedostatak vitamina D povezan s pojačanom konverzijom LB-FM u LB+ FMs ( slika 7a ) koja se pogoršava u osoba s hiperglikemijom. i/ili inzulinska rezistencija (T2D) ( slika 7b ). Imajte na umu da dodatak LDL-a potiče diferencijaciju M0 makrofaga u M1 LB-FM u prisutnosti vitamina D dok u njegovoj odsutnosti LDL potiče diferencijaciju M0 makrofaga u M2 LB+ FM ( slika 7 ).
Slika 7. Vitamin D blokira pretvorbu LB-pjenastih makrofaga u LB+ pjenaste makrofage (iz Oh J et al, 2009.)
Odsutnost vitamina D pogoduje fosforilaciji i aktivaciji (podaci nisu prikazani) JNK1 (MAPK8) ( slika 8 ) bilo u fazi MO ili nakon diferencijacije s LDL-om.
Slika 8. Dovoljna količina vitamina D blokira fosforilaciju JNK1 u makrofagima M0 i u M0 diferenciranom da postane FM (iz Oh J et al, 2009.)
Dakle, osim što vitamin D prigušuje abnormalnu TLR ili NFKB1 signalizaciju i uravnotežuje odgovore Th1 na Th2 koji favorizira Th1 koji može ublažiti citokinsku oluju kod teških pacijenata s COVID-19 ( slika 9 ), on također uravnotežuje FM odgovore koji favoriziraju M1 (LB-FM ) preko M2 (LB+ FM). To štiti uvježbani urođeni imunitet potreban za obranu od novih RNA virusa poboljšavajući obrambeni sustav HERV-K102 čestica LB-FM-a.
Slika 9. Sažetak poznatih učinaka dovoljnih naspram nedovoljnih razina vitamina D u patogenezi COVID-19
(iz Bae JH et al., 2022.).
Dakle, u sažetku, čini se da se infekcija SARS-CoV-2 javlja u makrofagima, ali samo u BALF-u teških slučajeva, najvjerojatnije povezanih s ADE. Ova infekcija može biti povezana s aktivacijom MAPK8/JNK1 fosforilacijom koja može pretvoriti M1 proupalne LB-pjenaste makrofage u neupalne M2 LB+ pjenaste makrofage, ukidajući HERV-K102 urođeni imunitet. Moguće je da ivermektin, poput vitamina D, može pomoći u prevladavanju fosforilacije JNK1 od strane SARS-CoV-2. Dakle, ivermektin ne samo da može preokrenuti imunosenscenciju kod ljudi s povećanim rizikom od ozbiljnosti COVID-19, već može spriječiti pretvorbu LB-FM-a u LB+ FM-ove od strane SARS-CoV-2. Ovo može pomoći u objašnjenju zašto se čini da ivermektin sinergira s vitaminom D, cinkom i flavonoidima u ublažavanju ozbiljnosti COVID-19. Ovo je mali tajni način djelovanja ivermektina.
REFERENCE
Bae JH, Choe HJ, Holick MF, Lim S. Povezanost statusa vitamina D s COVID-19 i njegovom ozbiljnošću: Vitamin D i COVID-19: narativni pregled. Rev Endocr Metab poremećaj. 2022. siječnja 4:1–21. doi: 10.1007/s11154-021-09705-6. Epub ispred tiska. PMID: 34982377; PMCID: PMC8724612.
Geng J, Chen L, Yuan Y i sur. Antitijelo CD147 specifično i učinkovito inhibira infekciju i citokinsku oluju SARS-CoV-2 i njegovih varijanti delta, alfa, beta i gama. Signal Transduct Target Ther. 2021. 25. rujna; 6 (1): 347. doi: 10.1038/s41392-021-00760-8.
Laderoute MP, Giulivi A, Larocque L, et al. Replikativna aktivnost ljudskog endogenog retrovirusa K102 (HERV-K102) s HIV viremijom. AIDS. 2007. 30. studenoga; 21 (18): 2417-24.
Laderoute MP, Larocque LJ, Giulivi A, et al. Dokaz da je ljudski endogeni retrovirus K102 pjenasti virus kompetentan za replikaciju koji može antagonizirati replikaciju HIV-1. Otvorena AIDS J. 2015. 7. prosinca;9:112-22. doi: 10.2174/1874613601509010112.
Laderoute MP. Nova paradigma o proizvodnji čestica HERV-K102 i blokiranom oslobađanju koja objašnjava imunosenscenciju posredovanu kortizolom i rizik od kronične bolesti povezan s dobi. Discov Med. 2015. prosinac;20(112):379-91.
Laderoute M. Ivermektin može spriječiti i preokrenuti imunosenscenciju antagoniziranjem alfa-fetoproteina i smanjenjem PI3K/Akt/mTOR hiperaktivnosti. Otvoreno srce 29. travnja 2021. https://openheart.bmj.com/content/8/1/e001655.responses#ivermectin-may-prevent-and-reverse-immunosenescence-by-antagonizing-alpha-fetoprotein-and-downmodulating -pi3k-akt-mtor-hiperaktivnost.
Laderoute M. Što trebate znati o HERV-K102 sustavu zaštite urođenog imuniteta makrofaga protiv RNA pandemijskih virusa. hervk@substack.com, 26. siječnja 2022.
Laderoute M. Dio II: Kako SARS-CoV-2 cilja HERV-K102 u sebocitima i pjenastim makrofagima. hervk@substack.com, 28. siječnja 2022.
Li N, Zhao L, Zhan X. Kvantitativna proteomika otkriva antivirusno svojstvo ivermektina širokog spektra, pogodno za liječenje COVID-19. J Cell Physiol. 2021; 236 (4): 2959-2975. doi:10.1002/jcp.30055.
Liao M, Liu Y, Yuan J, et al. Jednostanični krajolik bronhoalveolarnih imunoloških stanica u bolesnika s COVID-19. Nat Med. 2020. lipnja; 26 (6): 842-844. doi: 10.1038/s41591-020-0901-9.
Lv JJ, Wang H, Cui HY i sur. Blokada makrofaga CD147 štiti od stvaranja pjenastih stanica kod ateroskleroze. Front Cell Dev Biol 2021. doi.org/10.3389/fcell.2020.609090.
Nelson AM, Zhao W, Gilliland KL, Zaenglein AL, Liu W, Thiboutot DM. Lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom posreduje apoptozu ljudskih stanica žlijezde lojnice izazvanu 13-cis retinojskom kiselinom. J Clin Invest. Travanj 2008.;118(4):1468-78. doi: 10.1172/JCI33869.
Oh J, Weng S, Felton SK i sur. 1,25(OH)2 vitamin D inhibira stvaranje pjenastih stanica i potiskuje unos kolesterola makrofaga u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Cirkulacija. 2009. 25. kolovoza; 120 (8): 687-98. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.856070.
Orekhov AN, Oishi Y, Nikiforov NG, Zhelankin AV, Dubrovsky L, Sobenin IA, Kel A, Stelmashenko D, Makeev VJ, Foxx K, Jin X, Kruth HS, Bukrinsky M. Modificirane LDL čestice aktiviraju upalne puteve u monocitnim stanicama : Analiza transkriptoma. Curr Pharm Des. 2018; 24 (26): 3143-3151. doi: 10,2174/1381612824666180911120039.
Peyron P, Vaubourgeix J, Poquet Y, et al. Pjenasti makrofagi iz granuloma tuberkuloznih pacijenata predstavljaju rezervoar bogat hranjivim tvarima za perzistenciju M. tuberculosis. PLoS Patog. 2008. studeni;4(11):e1000204. doi: 10.1371/journal.ppat.1000204.
Ren X, Wen W, Fan X i sur. Imunološke značajke COVID-19 otkrivene atlasom transkriptoma velikih razmjera s jednom stanicom. stanica. 2021;184(7):1895-1913.e19. doi:10.1016/j.cell.2021.01.053.
Zhang MF, Cai XL, Jing KP, Pi XX, Liao PY, Li SJ, Wen-Li, Cai CC, Quan JH, Fan YM, Ge-Shi. Uspostavljanje modela diferencijacije i probir proteina povezan s diferencijacijom u primarno kultiviranim ljudskim sebocitima. Biomed Res Int. 2018. 5. travnja 2018.: 7174561. doi: 10.1155/2018/7174561.
